Hypersensitivity reaction and infusion reaction

การป้องกันและการจัดการเมื่อเกิดอาการแพ้จากการรับยาเคมีบำบัด

เป็นที่ทราบกันดีว่ายาเคมีบำบัดเป็นยาที่มีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก ผลข้างเคียงที่รุนแรงที่พบได้แก่การเกิด hypersensitivity reaction และ infusion reaction โดยเฉพาะยาในกลุ่ม monoclonal antibodies, platinum compound และ taxanes

Infusion reaction คือ อาการอันไม่พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับการหยดยาทางหลอดเลือดดำ โดยยาจะเหนี่ยวนำให้เกิดการหลั่ง cytokine โดยที่ไม่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย แต่อาการไม่พึงประสงค์จะคล้ายคลึงกับการเกิด hypersensitivity reaction  เช่น  ไข้หนาวสั่น ผื่นหายใจลำบาก หลอดลมหดเกร็ง เป็นต้น อาการเหล่านี้จะปรากฏภายใน 24 ชั่วโมงหลังได้รับยา และส่วนมากเกิดขึ้นในครั้งแรกของการให้ยา ยาที่จะทำให้เกิด Infusion reaction ได้แก่ ในกลุ่ม monoclonal antibodies เช่น Transtuzumab,  Bevacizumab,  Alemtuzumab เป็นต้นโดยการลดอัตราเร็วในการให้ยาทางหลอดเลือดดำ  อาจจะสามารถป้องกันการเกิดอาการอันไม่พึงประสงค์นี้ได้

Hypersensitivity reaction หรือ ภาวะภูมิไวเกิน คือ ภาวะที่ร่างกายตอบสนองทางภูมิคุ้มกันมากเกินพอดีต่อ

สารที่ทำให้เกิดอาการแพ้ซึ่งเรียกว่า allergen ทำให้มีการอักเสบทำลายเนื้อเยื่อตนเองโดยปกติแล้วเมื่อมีเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมเข้ามาในร่างกายร่างกายก็จะสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมาเพื่อทำลายเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมนั้นให้หมดไปแต่ในบางโอกาสจะด้วยธรรมชาติ (nature) ของสิ่งแปลกปลอมหรือพันธุกรรมของคนๆนั้นก็ตามภูมิคุ้มกันที่ร่างกายสร้างขึ้นมากลับไปทำลายเนื้อเยื้อของตัวเองทำให้เกิดภาวะภูมิไวเกิน

ภาวะภูมิไวเกินจำแนกออกเป็น 4 typeซึ่งแบ่งตามกลไกการเกิดพยาธิสภาพแก่เนื้อเยื่อ ดังต่อไปนี้

1. Anaphylactic หรือ Immediate type Hypersensitivity (Type I) 

2. Cytotoxic หรือCytolytic type Hypersensitivity (Type II)

3. Immune Complex หรือArthus type Hypersensitivity (Type III)

4. Delayed type Hypersensitivity หรือ Cell-mediated immune disorders (Type IV)

1. Anaphylactic หรือ Immediate type Hypersensitivity (Type I) 

1^st Exposure:เมื่อ allergen เข้าสู่ร่างกาย allergen จะไปกระตุ้นให้ T-cell หลั่ง IL-4 (Interleukin 4), IL-5, IL-13 โดย IL-4 จะไปกระตุ้น B-cell ให้สร้าง IgEโดย IgEจะไปจับกับ receptor บน mast cell หรือ basophils ซึ่งใช้เวลาประมาณ 7-14 วันเพื่อรอการกระตุ้นจาก allergen ครั้งต่อไป ดังนั้นครั้งแรกของการได้รับยาอาจยังไม่แสดงอาการของ hypersensitivity ส่วน IL-5, IL-13จะไปกระตุ้นการสร้าง Eosinophil ดังนั้นการแพ้แบบ type I จะพบ Eosinophil         ในเลือดสูง

2^nd Exposure:เมื่อร่างกายได้รับ allergen ชนิดเดิมซ้ำอีกครั้ง allergen จะจับกับ IgEที่จำเพาะต่อมันซึ่งอยู่บน mast cell หรือ basophils ส่งผลให้ mast cell มีการหลั่งสารที่เรียกว่า mediators หรือ vasoactive amine ออกมาจากแกลนูล สารดังกล่าวได้แก่ histamine, serotonin, ECF-A, HNW-NCF, PAF, SRS-A, leukotrienes, prostaglandins และ thromboxane อาการที่มักเกิดขึ้น เช่น urticaria, angioedema, allergic rhinitis, systemic anaphylaxis  อาการเหล่านี้จะเกิดขึ้นเร็วในเวลาเป็นนาที-ชั่วโมงภายหลังจากได้รับ allergen

2. Cytotoxic หรือCytolytic type Hypersensitivity (Type II)

1^stExposure:เมื่อยาหรือสิ่งแปลกปลอมเข้าสู่ร่างกายจะไปจับกับ protein หรือ cell เช่น RBC, Platelet เกิดเป็น complex ที่มีคุณสมบัติเป็น allergen โดย allergen จะไปกระตุ้น B-cell ให้สร้าง IgGและ IgMซึ่งใช้เวลาประมาณ 7-10 วันดังนั้นครั้งแรกของการได้รับยาอาจยังไม่แสดงอาการของ hypersensitivity

2^nd Exposure :เมื่อร่างกายได้รับยาหรือสิ่งแปลกปลอมชนิดเดิมซ้ำอีกครั้งจะไปจับกับ protein หรือ cell เกิดเป็น complex ที่มีคุณสมบัติเป็น allergen เช่นเดิม ซึ่ง IgGและ IgM ที่มีความจำเพาะต่อ allergen นี้ จะมาจับกับ allergen เกิดการกระตุ้น complement pathway ส่งผลให้เกิด Cell lysisอาการแสดงจะขึ้นอยู่กับเซลล์ที่ยาหรือสิ่งแปลกปลอมไปจับ เช่น จับ RBC ส่งผลให้เกิด Hemolytic anemia, จับ Platelet ส่งผลให้เกิด Thrombocytopenia, จับ Neutrophil ส่งผลให้เกิด Neutropenia เป็นต้น ซึ่งจะใช้เวลานานมากกว่า 72 ชั่วโมงจึงจะแสดงอาการ

3. Immune Complex หรือArthus type Hypersensitivity (Type III)

กลไกการเกิด HypersensitivityType III จะคล้ายคลึงกับ Type II ตามที่กล่าวไปข้างต้น Type II จะส่งผลให้เกิด cell lysisแต่ในส่วนของ Type III จะส่งผลให้เกิด tissue injury เนื่องจาก IgGหรือ IgMที่มีความจำเพาะต่อ allergen ที่อยู่ในกระแสเลือดจะทำปฏิกิริยากันเกิดเป็น immune complex ชนิด antigen excess ซึ่งตกตะกอนอยู่เฉพาะที่ หรือละลายอยู่ในกระแสเลือด และไปติดอยู่ตามอวัยวะต่างๆของร่างกาย เช่น ผนังหลอดเลือด, glomerular basement membraneของไต, ข้อต่อ, ปอด และผิวหนัง ส่งผลให้เกิดการอักเสบและมี tissue injury บริเวณต่างๆ เช่น vasculitis, arthritis , glomerulonephritis เป็นต้น ซึ่งจะใช้เวลาประมาณ 1-3 สัปดาห์

4. Delayed type Hypersensitivity หรือ Cell-mediated immune disorders (Type IV)

เนื่องจาก Type IV เกิดปฏิกิริยาช้ากว่าภูมิไวเกินชนิดอื่น จึงเรียกว่า Delayed type Hypersensitivity ในการทดสอบทางผิวหนังพบว่าปฏิกิริยาค่อยๆ เกิดขึ้นช้าๆ และสูงสุดประมาณ 24-72 ชั่วโมงหลังได้รับ allergen การเกิดปฏิกิริยาใน type นี้ จะไม่เกี่ยวข้องกับการสร้าง antibody หรือ complement system โดยกลไกการเกิด type IV hypersensitivity คือเมื่อ allergen เข้าไปในร่างกาย (1^st Exposure) จะถูก processing และpresentation โดย macrophage หรือ monocyte แล้วปล่อย interleukin-1 (IL-1) ไปกระตุ้น T lymphocyteให้เป็น sensitized lymphocyte และเมื่อมี allergen เข้ามาอีกครั้ง (2^nd Exposure) sensitized lymphocyte ก็จะปล่อยlymphokinesซึ่งประกอบด้วยสารหลายชนิดเช่นInterferon-γ (IFN-γ), Tumor necrosis factor (TNF) ส่งผลกระตุ้นกระบวนการอักเสบและ activate phagocytes ต่างๆ ทำให้เกิด tissue injuryอาการที่มักเกิดขึ้น เช่นcontact dermatitis, bullous, exanthema เป็นต้น

รูปภาพที่ 1 แสดงลักษณะการเกิดภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity reaction) ทั้ง 4 ชนิด

จากรายงานอุบัติการณ์การเกิดการแพ้ของยาในกลุ่ม platinum พบว่าเกิดการแพ้ยา แบบ type 1 hypersensitivityซึ่งเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายถูกกระตุ้นให้สร้าง IgE ให้จับกับ receptor บน  mast  cell ส่งผลให้เกิดการหลั่งสารที่เรียกว่า mediators หรือ vasoactive amines  เช่น histamine,serotonin, leucotrienes, prostaglandins เป็นต้น ทำให้เกิดอาการแพ้ต่าง ๆ เช่น เกิดผื่นลมพิษ หลอดลมหดเกร็ง จนอาจเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตได้

โดยในกรณีของยาในกลุ่ม platinum จะเกิดอาการหลังจากให้ยาไปแล้วในหลาย cycle ในขณะที่ยาในกลุ่ม taxanesและ monoclonal antibodies  ส่วนมากจะเกิดอาการอย่างรวดเร็วในการให้ยาในครั้งที่หนึ่งหรือครั้งที่สอง 

ตารางแสดงที่ 1 ระดับความรุนแรงของ Hypersensitivityและ infusion reactionตามเกณฑ์ของ NCI (National Cancer Institute)

	ระดับ
	1	2	3	4	5
Hypersensitivity (allergic reaction)	- หน้าแดง (Transient flushing) - มีผื่น(Rash) - มีไข้ (Drug fever) >38°C	- มีผื่น (Rash) - หน้าแดง(Flushing) - ผื่นลมพิษ (Urticarial) - หายใจลำบาก (Dyspnea) - มีไข้ (Drug fever) >38°C	- หลอดลมหด(bronchospasm   with or without urticarial) - บวม (edema/angioedema) - ความดันต่ำ (Hypotension)	แพ้อย่างรุนแรง (Anaphylaxis)	- ตาย
Acute infusion reaction (cytokine release syndrome)	มีอาการเพียงเล็กน้อยไม่ต้องหยุดยา หรือไม่ต้องได้รับยาเพื่อบรรเทาอาการ	ต้องหยุดให้ยา หรือต้องการการรักษาเพื่อบรรเทาอาการเข่น antihistamines, NSAIDs, narcotics, i.v. fluids โดยได้รับ ≥24 ชั่วโมง  โดยอาการจะดีขึ้น	มีอาการนาน เช่น แม้จะให้ยาบรรเทาอาการ หรือหยุดยา แต่ผู้ป่วยอาการไม่ดีขึ้นมีอาการรุนแรงขึ้นเรื่อยๆ จนต้องเข้ารับการรักษาแบบเฉพาะ เช่น renal impairment, pulmonary infiltrates	อาการรุนแรงอาจถึงแก่ชีวิต(Life-threatening)ต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ	- ตาย

 ตารางแสดงที่ 2  อุบัติการณ์ การจัดการ และการป้องกัน  Hypersensitivity reactions(HSR) ในผู้ที่ใช้ยากลุ่ม  platinum และ taxanes

ยา	อุบัติการณ์การเกิด ที่รุนแรง	ลักษณะ	การป้องกัน	การจัดการ
Carboplatin	2	- Rash, urticaria, erythema และpruritus - Bronchospasms  และ hypotension เกิดน้อยอาการจะเกิดขึ้นในบาง cycle โดยมักเกิดในcyclesที่ 6–8	ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยาcisplatinหรือยาในกลุ่มplatinum compounds มาก่อนเพราะเสี่ยงต่อการเกิดอาการแพ้	ให้Epinephrine, corticosteroids และ antihistamines เพื่อบรรเทาอาการ
Oxaliplatin	2-3	- Rash, urticaria, erythema และ pruritus  - Bronchospasms และ hypotension เกิดน้อย อาการจะเกิดขึ้นในบาง cycle โดยมักเกิดใน cycles ที่ 6–8	ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่แพ้ oxaliplatinหรือแพ้ยากลุ่มplatinum compounds	ให้ Epinephrine, corticosteroids, และ antihistamines สามารถช่วยบรรเทาอาการได้  และอาจหยุดการให้ยา
Paclitaxel	2-4	- Dyspnea, flushing, chest pain, tachycardia, hypotension, angioedema และ generalized urticarial - มักเกิดภายในชั่วโมงแรกของการให้ยา	- ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยา paclitaxel หรือCremophor EL  - ยาป้องกัน (Premedication) ได้แก่corticosteroids, diphenhydramine และ H2 antagonists	- ถ้าอาการรุนแรง (hypotension requiring treatment, dyspnea requiring bronchodilators, angioedema, generalized urticaria) ต้องหยุดให้ยาทันทีและรักษาตามอาการ ห้ามทำการ ให้ยาซ้ำ     - ถ้าอาการไม่รุนแรง ( flushing, skin reactions, dyspnea, hypotension หรือ tachycardia ให้หยุดให้ยาชั่วคราว
Docetaxel	1-3	Rash/erythema, hypotension, and/หรือ bronchospasmsมักเกิดภายใน2-3 นาทีแรกของการให้ยา	- ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยาdocetaxelหรือpolysorbate 80 - ยาป้องกัน(Premedication) ได้แก่ corticosteroids	- ถ้าอาการรุนแรง ต้องหยุดให้ยาทันทีและรักษาตามอาการ ห้ามทำการ rechallenge - ถ้าอาการไม่รุนแรง (flushing, localized skin reactions) ให้หยุดให้ยาชั่วคราว

ตารางแสดงที่ 3 อุบัติการณ์  การจัดการ และการป้องกัน  Infusion reaction เมื่อใช้  Monoclonal antibodies

ยา	อุบัติการณ์การเกิดที่รุนแรง	ลักษณะ	การป้องกัน	การจัดการ
การตัดต่อพันธุกรรม DNA ของมนุษย์และหนู(Chimeric)       Rituximab	<10	ความดันต่ำ ผื่นลมพิษ (Urticaria, angioedema) hypoxia, pulmonary infiltrates, acute respiratory distress syndrome, myocardial infarction, ventricular fibrillation หรือ cardiogenic shock  อาการส่วนมากเกิดขึ้นภายใน 30-120 นาทีหลังให้ยาครั้งแรก	- Epinephrine, antihistamine, glucocorticoids, i.v. fluid, vasopressors, oxygen, bronchodilators และ paracetamol  - ติดตามการทำงานของระบบหัวใจและปอด ในผู้ป่วยที่มีปัญหาระบบหัวใจและปอด หรือมีเซลล์มะเร็งปริมาณสูง  - ห้ามให้ในผู้ป่วยที่แพ้โปรตีนจากหนู	หยุดให้ยา, ให้ยาป้องกัน และติดตามอาการ สามารถให้ยาซ้ำได้โดยลดอัตราเร็วการให้ยาลง50 %
Cetuximab		ระบบทางเดินหายใจล้มเหลวเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหลอดลมหดเกร็ง (bronchospasms, stridor, เสียงแหบ (hoarseness) และ/หรือ cardiac arrest        90% ของการเกิด เกิดในครั้งแรกของการให้ยา	- ยาป้องกัน premedication ได้แก่ diphenhydramine, epinephrine, corticosteroids, i.v. antihistamines, bronchodilators และ oxygen      - ควรติดตามอาการของผู้ป่วย   1 ชั่วโมงหลังให้ยา - ระวังในผู้ป่วยที่แพ้ cetuximabหรือ โปรตีนจากหนู	อาการที่รุนแรงควรหยุดให้ยาทันที รักษาตามอาการ ติดตามอาการอย่างใกล้ชิด  อาการเล็กน้อย – ปานกลางสามารถลดอัตราเร็วในการให้ยาลง 50 % และให้ยาป้องกันpremedication (diphenhydramine)
การตัดต่อพันธุกรรม DNA ของมนุษย์90 % (Humanized) Transtuzumab	<1	Anaphylaxis, urticarial หลอดลมหดเกร็ง อาการส่วนมากเกิดภายใน 2 ชั่วโมงแรก ของการให้ยาหรือภายใน 24 ชั่วโมง	ไม่มีรายงาน	หยุดให้ยา  ให้ยารักษาอาการเช่น epinephrine, corticosteroid, diphenhydramine, oxygen, i.v. fluids สามารถให้ยาซ้ำร่วมกับให้ยาป้องกัน premedication เช่น antihistamine และ/หรือ corticosteroids
Bevacizumab	<1	Hypertension, hypertensive crises พร้อมมีอาการทางระบบประสาท, ระบบทางเดินหายใจ Hypersensitivity ระดับ 3, ปวดหน้าอก ปวดศรีษะ กล้ามเนื้อหดเกร็ง (rigors)และ เหงื่อออกมาก(diaphoresis)	ไม่มีรายงาน	หยุดให้ยา และให้ยารักษาอาการ ข้อมูลการให้ยาซ้ำยังไม่เพียงพอ
Alemtuzumab	ไม่มีรายงาน	ความดันต่ำ กล้ามเนื้อหดเกร็ง หายใจลำบาก มีไข้ หนาวสั่น และ/หรือ ผื่น (rash)	ให้ยาป้องกัน premedication ได้แก่ diphenhydramine และ paracetamol ห้ามให้ในผู้ป่วยที่แพ้ alemtuzumab	Antihistamine, paracetamol, antiemetics, meperidineและ corticosteroids
Panitumumab	0.1	Anaphylactic reaction หลอดลมหดเกร็ง มีไข้ หนาวสั่น ความดันต่ำ	ยังไม่ได้ทำการทดลองทางคลินิก	ระดับความรุนแรงเล็กน้อย – ปานกลาง ลดอัตราการให้ยาลง 50 %     ระดับความรุนแรงมาก หยุดให้ยาชั่วคราวหรือถาวร

          ความเสี่ยงในการเกิดการแพ้จากการได้รับยาเคมีบำบัดสามารถลดลงได้ถ้าได้รับการตรวจสอบประวัติการแพ้ยา การได้รับยาป้องกัน (premedication) ที่เพียงพอ  การติดตามอาการผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด  รวมถึงการให้ยาตามอาการเพื่อรักษาอาการแพ้อย่างทันท่วงที  อาการแพ้ระดับเล็กน้อย-ปานกลาง อาจได้รับการรักษาตามอาการ หรืออาจมีการให้ยาซ้ำ  โดยการลดอัตราเร็วในการให้ยา การให้ยาป้องกัน ( premedication )แต่ในอาการแพ้ระดับรุนแรงจำเป็นต้องหยุดยาและทำการรักษาตามอาการโดยเร็ว

Reference

1. Lenz HJ. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. Oncologist. 2007 May; 12(5):601-9.

2. Vogel, W.H. Infu­sion reac­tions: Diag­no­sis, assess­ment, and man­age­ment. Clin­i­cal Jour­nal of Oncol­ogy Nurs­ing. 2010 ;14.

3. Kanjanawart S and Tassaneeyakul W. Monoclonal Antibody: Targeted Therapy of Cancer. Srinagarind Medical Journal [Internet]. 2008 [cited 2012 April 22]. Available from: http://www.smj.ejnal.com/e-journal/showdetail/?show_detail=T&art_id=1504

4. Hypersensitivities. Italy: Universitadeglistudi di pavia; 2009 [cited 2013 Apr 23]. Available from: http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/hypersensitivities.html