วันพุธที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2556

Hypersensitivity reaction and infusion reaction


การป้องกันและการจัดการเมื่อเกิดอาการแพ้จากการรับยาเคมีบำบัด

เป็นที่ทราบกันดีว่ายาเคมีบำบัดเป็นยาที่มีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก ผลข้างเคียงที่รุนแรงที่พบได้แก่การเกิด hypersensitivity reaction และ infusion reaction โดยเฉพาะยาในกลุ่ม monoclonal antibodies, platinum compound และ taxanes
Infusion reaction คือ อาการอันไม่พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับการหยดยาทางหลอดเลือดดำ โดยยาจะเหนี่ยวนำให้เกิดการหลั่ง cytokine โดยที่ไม่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย แต่อาการไม่พึงประสงค์จะคล้ายคลึงกับการเกิด hypersensitivity reaction  เช่น  ไข้หนาวสั่น ผื่นหายใจลำบาก หลอดลมหดเกร็ง เป็นต้น อาการเหล่านี้จะปรากฏภายใน 24 ชั่วโมงหลังได้รับยา และส่วนมากเกิดขึ้นในครั้งแรกของการให้ยา ยาที่จะทำให้เกิด Infusion reaction ได้แก่ ในกลุ่ม monoclonal antibodies เช่น Transtuzumab,  Bevacizumab,  Alemtuzumab เป็นต้นโดยการลดอัตราเร็วในการให้ยาทางหลอดเลือดดำ  อาจจะสามารถป้องกันการเกิดอาการอันไม่พึงประสงค์นี้ได้
Hypersensitivity reaction หรือ ภาวะภูมิไวเกิน คือ ภาวะที่ร่างกายตอบสนองทางภูมิคุ้มกันมากเกินพอดีต่อ
สารที่ทำให้เกิดอาการแพ้ซึ่งเรียกว่า allergen ทำให้มีการอักเสบทำลายเนื้อเยื่อตนเองโดยปกติแล้วเมื่อมีเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมเข้ามาในร่างกายร่างกายก็จะสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมาเพื่อทำลายเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมนั้นให้หมดไปแต่ในบางโอกาสจะด้วยธรรมชาติ (nature) ของสิ่งแปลกปลอมหรือพันธุกรรมของคนๆนั้นก็ตามภูมิคุ้มกันที่ร่างกายสร้างขึ้นมากลับไปทำลายเนื้อเยื้อของตัวเองทำให้เกิดภาวะภูมิไวเกิน
ภาวะภูมิไวเกินจำแนกออกเป็น 4 typeซึ่งแบ่งตามกลไกการเกิดพยาธิสภาพแก่เนื้อเยื่อ ดังต่อไปนี้
1. Anaphylactic หรือ Immediate type Hypersensitivity (Type I) 
2. Cytotoxic หรือCytolytic type Hypersensitivity (Type II)
3. Immune Complex หรือArthus type Hypersensitivity (Type III)
4. Delayed type Hypersensitivity หรือ Cell-mediated immune disorders (Type IV)
1. Anaphylactic หรือ Immediate type Hypersensitivity (Type I) 
1st Exposure:เมื่อ allergen เข้าสู่ร่างกาย allergen จะไปกระตุ้นให้ T-cell หลั่ง IL-4 (Interleukin 4), IL-5, IL-13 โดย IL-4 จะไปกระตุ้น B-cell ให้สร้าง IgEโดย IgEจะไปจับกับ receptor บน mast cell หรือ basophils ซึ่งใช้เวลาประมาณ 7-14 วันเพื่อรอการกระตุ้นจาก allergen ครั้งต่อไป ดังนั้นครั้งแรกของการได้รับยาอาจยังไม่แสดงอาการของ hypersensitivity ส่วน IL-5, IL-13จะไปกระตุ้นการสร้าง Eosinophil ดังนั้นการแพ้แบบ type I จะพบ Eosinophil         ในเลือดสูง
2nd Exposure:เมื่อร่างกายได้รับ allergen ชนิดเดิมซ้ำอีกครั้ง allergen จะจับกับ IgEที่จำเพาะต่อมันซึ่งอยู่บน mast cell หรือ basophils ส่งผลให้ mast cell มีการหลั่งสารที่เรียกว่า mediators หรือ vasoactive amine ออกมาจากแกลนูล สารดังกล่าวได้แก่ histamine, serotonin, ECF-A, HNW-NCF, PAF, SRS-A, leukotrienes, prostaglandins และ thromboxane อาการที่มักเกิดขึ้น เช่น urticaria, angioedema, allergic rhinitis, systemic anaphylaxis  อาการเหล่านี้จะเกิดขึ้นเร็วในเวลาเป็นนาที-ชั่วโมงภายหลังจากได้รับ allergen
2. Cytotoxic หรือCytolytic type Hypersensitivity (Type II)
1stExposure:เมื่อยาหรือสิ่งแปลกปลอมเข้าสู่ร่างกายจะไปจับกับ protein หรือ cell เช่น RBC, Platelet เกิดเป็น complex ที่มีคุณสมบัติเป็น allergen โดย allergen จะไปกระตุ้น B-cell ให้สร้าง IgGและ IgMซึ่งใช้เวลาประมาณ 7-10 วันดังนั้นครั้งแรกของการได้รับยาอาจยังไม่แสดงอาการของ hypersensitivity
2nd Exposure :เมื่อร่างกายได้รับยาหรือสิ่งแปลกปลอมชนิดเดิมซ้ำอีกครั้งจะไปจับกับ protein หรือ cell เกิดเป็น complex ที่มีคุณสมบัติเป็น allergen เช่นเดิม ซึ่ง IgGและ IgM ที่มีความจำเพาะต่อ allergen นี้ จะมาจับกับ allergen เกิดการกระตุ้น complement pathway ส่งผลให้เกิด Cell lysisอาการแสดงจะขึ้นอยู่กับเซลล์ที่ยาหรือสิ่งแปลกปลอมไปจับ เช่น จับ RBC ส่งผลให้เกิด Hemolytic anemia, จับ Platelet ส่งผลให้เกิด Thrombocytopenia, จับ Neutrophil ส่งผลให้เกิด Neutropenia เป็นต้น ซึ่งจะใช้เวลานานมากกว่า 72 ชั่วโมงจึงจะแสดงอาการ
3. Immune Complex หรือArthus type Hypersensitivity (Type III)
กลไกการเกิด HypersensitivityType III จะคล้ายคลึงกับ Type II ตามที่กล่าวไปข้างต้น Type II จะส่งผลให้เกิด cell lysisแต่ในส่วนของ Type III จะส่งผลให้เกิด tissue injury เนื่องจาก IgGหรือ IgMที่มีความจำเพาะต่อ allergen ที่อยู่ในกระแสเลือดจะทำปฏิกิริยากันเกิดเป็น immune complex ชนิด antigen excess ซึ่งตกตะกอนอยู่เฉพาะที่ หรือละลายอยู่ในกระแสเลือด และไปติดอยู่ตามอวัยวะต่างๆของร่างกาย เช่น ผนังหลอดเลือด, glomerular basement membraneของไต, ข้อต่อ, ปอด และผิวหนัง ส่งผลให้เกิดการอักเสบและมี tissue injury บริเวณต่างๆ เช่น vasculitis, arthritis , glomerulonephritis เป็นต้น ซึ่งจะใช้เวลาประมาณ 1-3 สัปดาห์
4. Delayed type Hypersensitivity หรือ Cell-mediated immune disorders (Type IV)

เนื่องจาก Type IV เกิดปฏิกิริยาช้ากว่าภูมิไวเกินชนิดอื่น จึงเรียกว่า Delayed type Hypersensitivity ในการทดสอบทางผิวหนังพบว่าปฏิกิริยาค่อยๆ เกิดขึ้นช้าๆ และสูงสุดประมาณ 24-72 ชั่วโมงหลังได้รับ allergen การเกิดปฏิกิริยาใน type นี้ จะไม่เกี่ยวข้องกับการสร้าง antibody หรือ complement system โดยกลไกการเกิด type IV hypersensitivity คือเมื่อ allergen เข้าไปในร่างกาย (1st Exposure) จะถูก processing และpresentation โดย macrophage หรือ monocyte แล้วปล่อย interleukin-1 (IL-1) ไปกระตุ้น T lymphocyteให้เป็น sensitized lymphocyte และเมื่อมี allergen เข้ามาอีกครั้ง (2nd Exposure) sensitized lymphocyte ก็จะปล่อยlymphokinesซึ่งประกอบด้วยสารหลายชนิดเช่นInterferon-γ (IFN-γ), Tumor necrosis factor (TNF) ส่งผลกระตุ้นกระบวนการอักเสบและ activate phagocytes ต่างๆ ทำให้เกิด tissue injuryอาการที่มักเกิดขึ้น เช่นcontact dermatitis, bullous, exanthema เป็นต้น

รูปภาพที่ 1 แสดงลักษณะการเกิดภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity reaction) ทั้ง 4 ชนิด
จากรายงานอุบัติการณ์การเกิดการแพ้ของยาในกลุ่ม platinum พบว่าเกิดการแพ้ยา แบบ type 1 hypersensitivityซึ่งเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายถูกกระตุ้นให้สร้าง IgE ให้จับกับ receptor บน  mast  cell ส่งผลให้เกิดการหลั่งสารที่เรียกว่า mediators หรือ vasoactive amines  เช่น histamine,serotonin, leucotrienes, prostaglandins เป็นต้น ทำให้เกิดอาการแพ้ต่าง ๆ เช่น เกิดผื่นลมพิษ หลอดลมหดเกร็ง จนอาจเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตได้
โดยในกรณีของยาในกลุ่ม platinum จะเกิดอาการหลังจากให้ยาไปแล้วในหลาย cycle ในขณะที่ยาในกลุ่ม taxanesและ monoclonal antibodies  ส่วนมากจะเกิดอาการอย่างรวดเร็วในการให้ยาในครั้งที่หนึ่งหรือครั้งที่สอง 
ตารางแสดงที่ 1 ระดับความรุนแรงของ Hypersensitivityและ infusion reactionตามเกณฑ์ของ NCI (National Cancer Institute)

ระดับ
1
2
3
4
5
Hypersensitivity
(allergic reaction)
- หน้าแดง (Transient flushing)
- มีผื่น(Rash)
- มีไข้ (Drug fever) >38°C
- มีผื่น (Rash)
- หน้าแดง(Flushing)
- ผื่นลมพิษ (Urticarial)
- หายใจลำบาก (Dyspnea)
- มีไข้ (Drug fever) >38°C
- หลอดลมหด(bronchospasm
  with or without urticarial)
- บวม (edema/angioedema)
- ความดันต่ำ (Hypotension)
แพ้อย่างรุนแรง
(Anaphylaxis)
- ตาย
Acute infusion reaction
(cytokine release syndrome)
มีอาการเพียงเล็กน้อยไม่ต้องหยุดยา หรือไม่ต้องได้รับยาเพื่อบรรเทาอาการ
ต้องหยุดให้ยา หรือต้องการการรักษาเพื่อบรรเทาอาการเข่น antihistamines, NSAIDs, narcotics, i.v. fluids โดยได้รับ 24 ชั่วโมง  โดยอาการจะดีขึ้น
มีอาการนาน เช่น แม้จะให้ยาบรรเทาอาการ หรือหยุดยา แต่ผู้ป่วยอาการไม่ดีขึ้นมีอาการรุนแรงขึ้นเรื่อยๆ จนต้องเข้ารับการรักษาแบบเฉพาะ เช่น renal impairment, pulmonary infiltrates
อาการรุนแรงอาจถึงแก่ชีวิต(Life-threatening)ต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ
- ตาย

 ตารางแสดงที่ 2  อุบัติการณ์ การจัดการ และการป้องกัน  Hypersensitivity reactions(HSR) ในผู้ที่ใช้ยากลุ่ม  platinum และ taxanes
ยา
อุบัติการณ์การเกิด
ที่รุนแรง
ลักษณะ
การป้องกัน
การจัดการ
Carboplatin
2
- Rash, urticaria, erythema และpruritus
- Bronchospasms  และ hypotension เกิดน้อยอาการจะเกิดขึ้นในบาง cycle โดยมักเกิดในcyclesที่ 6–8
ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยาcisplatinหรือยาในกลุ่มplatinum compounds มาก่อนเพราะเสี่ยงต่อการเกิดอาการแพ้
ให้Epinephrine, corticosteroids และ antihistamines เพื่อบรรเทาอาการ
Oxaliplatin
2-3
 - Rash, urticaria, erythema และ pruritus  - Bronchospasms และ hypotension เกิดน้อย อาการจะเกิดขึ้นในบาง cycle โดยมักเกิดใน cycles ที่ 6–8
ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่แพ้ oxaliplatinหรือแพ้ยากลุ่มplatinum compounds
ให้ Epinephrine, corticosteroids, และ antihistamines สามารถช่วยบรรเทาอาการได้  และอาจหยุดการให้ยา

Paclitaxel
2-4
 - Dyspnea, flushing, chest pain, tachycardia, hypotension, angioedema และ generalized urticarial
- มักเกิดภายในชั่วโมงแรกของการให้ยา
- ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยา paclitaxel หรือCremophor EL
 - ยาป้องกัน (Premedication) ได้แก่corticosteroids, diphenhydramine และ H2 antagonists
- ถ้าอาการรุนแรง (hypotension requiring treatment, dyspnea requiring bronchodilators, angioedema, generalized urticaria) ต้องหยุดให้ยาทันทีและรักษาตามอาการ
ห้ามทำการ ให้ยาซ้ำ
    - ถ้าอาการไม่รุนแรง ( flushing, skin reactions, dyspnea, hypotension หรือ tachycardia ให้หยุดให้ยาชั่วคราว
Docetaxel
1-3
Rash/erythema, hypotension, and/หรือ bronchospasmsมักเกิดภายใน2-3 นาทีแรกของการให้ยา
- ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เคยเกิด HSR จากการได้รับยาdocetaxelหรือpolysorbate 80
- ยาป้องกัน(Premedication) ได้แก่ corticosteroids
- ถ้าอาการรุนแรง ต้องหยุดให้ยาทันทีและรักษาตามอาการ ห้ามทำการ rechallenge
- ถ้าอาการไม่รุนแรง (flushing, localized skin reactions) ให้หยุดให้ยาชั่วคราว
ตารางแสดงที่ 3 อุบัติการณ์  การจัดการ และการป้องกัน  Infusion reaction เมื่อใช้  Monoclonal antibodies
ยา
อุบัติการณ์การเกิดที่รุนแรง

ลักษณะ
การป้องกัน
การจัดการ
การตัดต่อพันธุกรรม DNA ของมนุษย์และหนู(Chimeric)

      Rituximab
<10
 ความดันต่ำ ผื่นลมพิษ (Urticaria, angioedema)
hypoxia, pulmonary infiltrates,
acute respiratory distress syndrome, myocardial
infarction, ventricular
fibrillation หรือ
cardiogenic shock
 อาการส่วนมากเกิดขึ้นภายใน 30-120 นาทีหลังให้ยาครั้งแรก
 - Epinephrine, antihistamine, glucocorticoids, i.v. fluid, vasopressors, oxygen, bronchodilators และ paracetamol
 - ติดตามการทำงานของระบบหัวใจและปอด ในผู้ป่วยที่มีปัญหาระบบหัวใจและปอด หรือมีเซลล์มะเร็งปริมาณสูง
 - ห้ามให้ในผู้ป่วยที่แพ้โปรตีนจากหนู
หยุดให้ยา, ให้ยาป้องกัน และติดตามอาการ
สามารถให้ยาซ้ำได้โดยลดอัตราเร็วการให้ยาลง50 %
Cetuximab





ระบบทางเดินหายใจล้มเหลวเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหลอดลมหดเกร็ง (bronchospasms, stridor, เสียงแหบ (hoarseness) และ/หรือ cardiac arrest  
     90% ของการเกิด เกิดในครั้งแรกของการให้ยา
    - ยาป้องกัน premedication ได้แก่ diphenhydramine, epinephrine, corticosteroids, i.v. antihistamines, bronchodilators และ oxygen 
    - ควรติดตามอาการของผู้ป่วย   1 ชั่วโมงหลังให้ยา
- ระวังในผู้ป่วยที่แพ้ cetuximabหรือ โปรตีนจากหนู
อาการที่รุนแรงควรหยุดให้ยาทันที รักษาตามอาการ ติดตามอาการอย่างใกล้ชิด
 อาการเล็กน้อย ปานกลางสามารถลดอัตราเร็วในการให้ยาลง 50 % และให้ยาป้องกันpremedication (diphenhydramine)
การตัดต่อพันธุกรรม DNA ของมนุษย์90 %
(Humanized)
Transtuzumab
<1
 Anaphylaxis, urticarial หลอดลมหดเกร็ง
อาการส่วนมากเกิดภายใน 2 ชั่วโมงแรก ของการให้ยาหรือภายใน 24 ชั่วโมง
ไม่มีรายงาน
หยุดให้ยา  ให้ยารักษาอาการเช่น epinephrine, corticosteroid, diphenhydramine, oxygen, i.v. fluids
สามารถให้ยาซ้ำร่วมกับให้ยาป้องกัน premedication เช่น antihistamine และ/หรือ corticosteroids
Bevacizumab
<1
    Hypertension,
hypertensive crises
พร้อมมีอาการทางระบบประสาท, ระบบทางเดินหายใจ
Hypersensitivity ระดับ 3,
ปวดหน้าอก ปวดศรีษะ กล้ามเนื้อหดเกร็ง
(rigors)และ เหงื่อออกมาก(diaphoresis)
ไม่มีรายงาน
หยุดให้ยา และให้ยารักษาอาการ ข้อมูลการให้ยาซ้ำยังไม่เพียงพอ
Alemtuzumab
ไม่มีรายงาน
ความดันต่ำ กล้ามเนื้อหดเกร็ง หายใจลำบาก มีไข้ หนาวสั่น และ/หรือ ผื่น (rash)

ให้ยาป้องกัน premedication ได้แก่ diphenhydramine และ paracetamol
ห้ามให้ในผู้ป่วยที่แพ้ alemtuzumab
Antihistamine, paracetamol, antiemetics, meperidineและ corticosteroids
Panitumumab
0.1
Anaphylactic reaction
หลอดลมหดเกร็ง มีไข้ หนาวสั่น ความดันต่ำ

ยังไม่ได้ทำการทดลองทางคลินิก
    ระดับความรุนแรงเล็กน้อยปานกลาง ลดอัตราการให้ยาลง 50 %
    ระดับความรุนแรงมาก หยุดให้ยาชั่วคราวหรือถาวร
          ความเสี่ยงในการเกิดการแพ้จากการได้รับยาเคมีบำบัดสามารถลดลงได้ถ้าได้รับการตรวจสอบประวัติการแพ้ยา การได้รับยาป้องกัน (premedication) ที่เพียงพอ  การติดตามอาการผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด  รวมถึงการให้ยาตามอาการเพื่อรักษาอาการแพ้อย่างทันท่วงที  อาการแพ้ระดับเล็กน้อย-ปานกลาง อาจได้รับการรักษาตามอาการ หรืออาจมีการให้ยาซ้ำ  โดยการลดอัตราเร็วในการให้ยา การให้ยาป้องกัน ( premedication )แต่ในอาการแพ้ระดับรุนแรงจำเป็นต้องหยุดยาและทำการรักษาตามอาการโดยเร็ว
Reference
1. Lenz HJ. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. Oncologist. 2007 May; 12(5):601-9.
2. Vogel, W.H. Infu­sion reac­tions: Diag­no­sis, assess­ment, and man­age­ment. Clin­i­cal Jour­nal of Oncol­ogy Nurs­ing. 2010 ;14.
3. Kanjanawart S and Tassaneeyakul W. Monoclonal Antibody: Targeted Therapy of Cancer. Srinagarind Medical Journal [Internet]. 2008 [cited 2012 April 22]. Available from: http://www.smj.ejnal.com/e-journal/showdetail/?show_detail=T&art_id=1504
4. Hypersensitivities. Italy: Universitadeglistudi di pavia; 2009 [cited 2013 Apr 23]. Available from: http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/hypersensitivities.html

Cachexia in cancer patient
บทนำ
ภาวะผอมหนังหุ้มกระดูก หรือ Cachexia มาจากภาษากรีก Kachexi: Kakó = bad, éxis = condition หมายถึง ภาวะผิดปกติของร่างกาย(1) Evans et al. ได้ให้คำนิยามว่าหมายถึง “ภาวะแทรกซ้อนของกระบวนการเมตาบอลิซึมที่มีความสัมพันธ์กับความเจ็บป่วย อาจมีการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อร่วมกับการสูญเสียมวลไขมันหรือไม่ก็ได้(2)
เป็นภาวะผู้ป่วยมีมวลกล้ามเนื้อลดลงอย่างต่อเนื่อง และมีการลดลงของเนื้อเยื่อไขมัน(adipose tissue) ลักษณะเด่นคือในผู้ใหญ่น้ำหนักตัวมักลดลง(2,3) มีความสัมพันธ์กับหลายโรคทั้งระยะเฉียบพลันและเรื้อรัง เช่น โรคมะเร็ง เอดส์ ภาวะติดเชื้อรุนแรง(sepsis) หัวใจล้มเหลว เบาหวาน แผลไหม้(burn) การบาดเจ็บอย่างรุนแรง(severe trauma) ข้ออักเสบ(4) เนื่องจากภาวะ cachexia เกี่ยวข้องกับการอักเสบหรือภาวะมีเนื้องอก(neoplastic conditions) การให้สารอาหารอาจไม่ทำให้กลับเป็นปกติได้ซึ่งแตกต่างจากภาวะอดอาหาร(starvation) ที่เป็นภาวะการพร่องของพลังงานเพียงอย่างเดียว ร่างกายสามารถปรับตัวเพื่อเก็บมวลกล้ามเนื้อไว้ได้ แล้วไปสลายไขมันแทน จึงสามารถรักษาได้ด้วยการให้สารอาหาร(3)


     รูปที่ 1 แสดงการเกิด cachexia และเกณฑ์ในการวินิจฉัย(2)
ตารางที่ 1 แสดงความแตกต่างของภาวะ cachexia และภาวะอดอาหาร(2)

การวินิจฉัยภาวะ cachexia
แบ่งเป็น 2 ระยะคือ
1.       Pre-cachexia โดยผู้ป่วยต้องเข้าได้กับเกณฑ์ต่อไปนี้(5)
1.1    มีโรคเรื้อรัง
1.2    น้ำหนักตัวลดลงไม่เกินร้อยละ 5 ภายใน 6 เดือน
1.3    อักเสบทั่วร่างกายแบบเรื้อรัง หรือกลับเป็นซ้ำ
1.4    เบื่ออาหารหรือมีอาการที่สัมพันธ์กับภาวะเบื่ออาหาร
2.       Cachexia โดยผู้ป่วยต้องเข้าได้กับเกณฑ์ต่อไปนี้(2)
2.1      น้ำหนักลดลงมากกว่าร้อยละ 5 ภายใน 12 เดือน
2.2      ร่วมกับเข้าเกณฑ์ต่อไปนี้อย่างน้อย 3 ข้อ
2.2.1     ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อลดลง
2.2.2     อ่อนเพลีย
2.2.3     ไม่อยากอาหาร
2.2.4     fat free mass index ลดลง
2.2.5     มีความผิดปกติของ
·     C-reactive protein >5 mg/L, Interleukin-6 >4 picogram/mL
·     Hb <12 g/dL
·     Albumin <3.2 g/dL
สาเหตุของ cachexia ยังไม่ชัดเจน แต่มีสมมติฐานว่าเกิดจากการหลั่ง cytokines เช่น Interluekin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) สำหรับผู้ป่วยมะเร็งคือ tumor necrosis factor-α (TNF-α), tumor necrosis factor-γ (TNF-γ) ถูกสร้างออกมาและมีภาวะแทรกซ้อนอื่นร่วมด้วย เช่น การอุดกั้นทางเดินอาหาร ปวด ซึมเศร้า ท้องผูก หรืออาการอันไม่พึงประสงค์จากยาเคมีบำบัด/รังสีรักษา ทำให้ความอยากอาหารลดลง นอกจากนี้ leptin เป็นฮอร์โมนที่หลั่งจาก adipose tissue ทำหน้าที่ควบคุมสมดุลน้ำหนักของร่างกาย เมื่อระดับ leptin ลดลง สมองส่วน hypothalamus จะส่งสัญญาณกระตุ้นการรับประทานอาหาร ลดการใช้พลังงานของร่างกายและยับยั้งการส่งสัญญาณความไม่อยากอาหารด้วย ทั้งนี้ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่มักมีระดับ TNF-α สูง ซึ่งสัมพันธ์กับการดำเนินไปของโรค และมีการกระตุ้นการหลั่ง leptin ทำให้ hypothalamus เกิด negative feedback ป้องกันการชดเชยความอยากอาหาร ทำให้น้ำหนักตัวลดลงได้ การส่งสัญญาณผ่าน Neuropeptide-Y(NPY)  เป็น 36-amino acid peptide มีผลกระตุ้นความอยากอาหารด้วยตัวเองและกระตุ้น การหลั่งสารอื่นๆที่ควบคุมความอยากอาหารชนิดอื่นด้วย(6)

การรักษาภาวะ cachexia
เป้าหมายการรักษา(7)    »   เพิ่มน้ำหนักหรือป้องกันน้ำหนักลดมากขึ้น
                                          »    เพิ่มมวลกล้ามเนื้อให้เข้าสู่ภาวะปกติมากที่สุด
                Dodson et al. พบว่าการกระตุ้นความอยากอาหารด้วยยากลุ่ม corticosteroids และกลุ่ม progestational agents สามารถเพิ่มความสามารถในการรับประทานอาหารและน้ำหนักตัวได้ แต่ในระยะยาวยากลุ่มดังกล่าวไม่ได้เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย นอกจากนี้การกระตุ้นความอยากอาหารและการให้สารอาหารอาจยังไม่เพียงพอ เนื่องจากโรคที่เป็นอยู่จะกระตุ้นให้มีการสลายกล้ามเนื้อและยังยับยั้งการสร้างกล้ามเนื้ออีกด้วย(8)
                จากการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ(systematic review) เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา megestrol acetate ในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ขนาดมากกว่าและน้อยกว่า 800 mg/day พบว่าทั้งสองขนาดมีประสิทธิภาพเพิ่มความอยากอาหารและน้ำหนักตัวดี โดยทั้งสองขนาดให้ผลไม่แตกต่างกัน ผู้ป่วยมีความปลอดภัยและทนต่อยาได้ดี(9) ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ Berenstein et al. แต่ในการศึกษานี้พบว่ายาไม่ได้เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย และยังไม่แนะนำให้ใช้เนื่องจากกลุ่มตัวอย่างค่อนข้างน้อย ผลการศึกษาที่นำมาวิเคราะห์ยังไม่ชัดเจน(10) อีกทั้งน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นเป็นน้ำหนักของน้ำและมวลไขมันเป็นหลัก ไม่ใช่มวลกล้ามเนื้อ(11) อย่างไรก็ตามมีการศึกษาการรับประทาน medoxyprogesterone acetate 100 mg วันละ 3 ครั้ง เป็นเวลา 6 สัปดาห์ พบว่ายาช่วยเพิ่มความอยากอาหาร แต่ไม่เพิ่มน้ำหนักตัวและ performance status(12) โดยการกระตุ้นความอยากอาหาร จะเริ่มเห็นผลการรักษาในสัปดาห์ที่ 6 และควรให้การรักษาต่อเนื่องเป็นเวลาระยะเวลา 12 สัปดาห์(13)
สำหรับอาการอันไม่พึงประสงค์ที่พบได้จากการใช้ยาคือ thrombophlebitis กดการทำงานของต่อมหมวกไต หย่อนสมรรถภาพทางเพศในเพศชาย เลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติใน(14) เนื่องจากยามีค่าครึ่งชีวิตยาวและสะสมที่ adipose tissue ได้ดี ทำให้สามารถหยุดยาได้ทันที ไม่จำเป็นต้องค่อยๆลดขนาดยา แต่หากผู้ป่วยมีอาการ cushinoid ควรได้ยา prednisone 7.5 mg/day และ ปรับขนาดยาลดลง2.5 mg/day ทุก 2-3 สัปดาห์(13)
                มีการศึกษาพบว่า corticosteroids เช่น prednisolone ขนาด 5 mg วันละ 3 ครั้ง (15 mg/day) หรือ dexamethasone ขนาด 3-6 mg/day พบว่ามีประสิทธิภาพในการเพิ่มความอยากอาหาร แต่ไม่เพิ่มน้ำหนักของผู้ป่วย และประสิทธิภาพดังกล่าวจำกัดที่ 4 สัปดาห์(6,11,15) สำหรับกลไกที่ทำให้อยากอาหารเพิ่มขึ้นยังไม่ชัดเจน แต่คาดว่าเกิดการการลดการสร้าง สร้าง IL-1, TNF-α และเพิ่มการหลั่ง NPY(4) สำหรับอาการอันไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นจากยา ได้แก่ เพ้อ, กระดูกพรุน, การกดภูมิคุ้มกันของร่างกาย การทำลายโปรตีนของกล้ามเนื้อโดยผ่าน ubiquitin-proteasome pathway (6,11) อย่างไรก็ตามการใช้ corticosteroids ในผู้ป่วยโรคมะเร็งให้ผลดีในเรื่องของการป้องกันการคลื่นไส้ อาเจียนจากยาเคมีบำบัดได้
Cachexia เป็นภาวะโรคร่วมกับกลุ่มโรคต่างๆ เช่นในโรคมะเร็ง โรคหัวใจ โรคปอดอุดกันเรื้อรัง สาเหตุพยาธิสรีรวิทยาของการการโรคยังไม่เป็นที่แน่ชัดแต่คาดว่าเกิดจากการตอบสนองต่อการอักเสบ นํ้าหนักผู้ป่วยมักลดลงอย่างรวดเร็วและต่อเนื่อง การเพิ่มนํ้าหนักของผู้ป่วยที่มีความสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย ช่วยการชะลอการตายได้
การรักษาคือป้องกันไม่ให้นํ้าหนักตัวลดลงอีกและกระตุ้นความอยากอาหารร่วมกับให้สารอาหารเพื่อเพิ่มนํ้าหนักมวลกล้ามเนื้อ ยาที่ให้ผลการรักษาที่ให้ผลทางคลินิกคือยา megestrol acetate และยากลุ่ม corticosteroids แต่การรักษาด้วยยานี้ให้ประโยชน์เพียงระยะสั้นเท่านั้น(16)

เอกสารอ้างอิง
1.       Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83(4):735-43.
2.       Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr. 2008 Dec;27(6):793-9. Epub 2008 Aug 21.
3.       Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med. 2000 Oct 17;133(8):622-34.
4.       Tisdale MJ. Clinical anticachexia treatments. Nutr Clin Pract. 2006 Apr;21(2):168-74.
5.       Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G, et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) "cachexia-anorexia in chronic wasting diseases" and "nutrition in geriatrics". Clin Nutr. 2010 Apr;29(2):154-9. Epub 2010 Jan 8.
6.       Inui A. CA Cancer J Clin. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. 2002 Mar-Apr;52(2):72-91.
7.       Radbruch L, Elsner F, Trottenberg P, et al. Clinical practice guidelines on cancer cachexia in advanced cancer patients. Aachen: Department of Palliative Medicinen/European Palliative Care Research Collaborative; 2010.
8.       Dodson SBaracos VEJatoi AEvans WJCella DDalton JTSteiner MS. Muscle wasting in cancer cachexia: clinical implications, diagnosis, and emerging treatment strategies. Annu Rev Med. 2011;62:265-79.
9.       Pascual López ARoqué i Figuls MUrrútia Cuchi GBerenstein EGAlmenar Pasies BBalcells Alegre MHerdman M. Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome. J Pain Symptom Manage. 2004 Apr;27(4):360-9.
10.    Berenstein EGOrtiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD004310.
11.    Mantovani GMadeddu C. Cancer cachexia: medical management. Support Care Cancer. 2010 Jan;18(1):1-9. doi: 10.1007/s00520-009-0722-3. Epub 2009 Aug 18.
12.    Downer SJoel SAllbright APlant HStubbs LTalbot DSlevin M. A double blind placebo controlled trial of medroxyprogesterone acetate (MPA) in cancer cachexia. Br J Cancer. 1993 May;67(5):1102-5.
13.    Yeh SS, Schuster MW. Megestrol acetate in cachexia and anorexia. Int J Nanomedicine. 2006;1(4):411-6.
14.    Topkan EYavuz AAOzyilkan O. Cancer cachexia: pathophysiologic aspects and treatment options. Asian Pac J Cancer Prev. 2007 Jul-Sep;8(3):445-51.
15.    Gagnon BBruera E. A review of the drug treatment of cachexia associated with cancer. Drugs. 1998 May;55(5):675-88.
16.    สุภัสร์ สุบงกช, กิตติพงศ์ อ่อนเส็งภาวะผอมหนังหุ้มกระดูก: ทบทวนแนวทางการบำบัดรักษา. . เภสัชศาสตร์อีสาน. 2555;8(1):1-14.